Porfyrie
Bij Porfyrine wordt in het laboratorium onderzoek gedaan naar verschillende vormen van porfyrie. Porfyrie is niet één ziekte, maar een groep van minstens acht ziekten die erg van elkaar verschillen wat betreft ernst van de ziekte, soort klachten en behandeling. Een gemeenschappelijk kenmerk van alle porfyriën is de ophoping van diverse “porfyrines” of “pofyrine voorlopers” in het lichaam. De behandeling verschilt per type aandoening.
Afdeling(en)
Wat is porfyrie
Porfyrie is niet één ziekte, maar een groep van minstens acht ziekten die erg van elkaar verschillen wat betreft ernst van de ziekte, soort klachten en behandeling. Een gemeenschappelijk kenmerk van alle porfyriën is de ophoping van diverse “porfyrines” of “pofyrine voorlopers” in het lichaam. Hoewel het normaal is dat deze chemische stoffen altijd in het lichaam aantoonbaar zijn is het niet normaal dat er een ophoping plaatsvindt. Juist het teveel van deze pofyrines is kenmerkend voor de ziekte porfyrie en juist de soort “pofyrine” of porfyrine voorlopers” wat is opgehoopt is bepalend voor het type porfyrie.
De klinische presentatie van de verschillende type porfyriën zijn niet allemaal hetzelfde. Ook de behandeling is is verschillend afhankelijk van het type porfyrie. Het is daarom moeilijk algemene uitspraken te doen over deze ziekte.
De symptomen komen meestal voort uit het schadelijke effect van de “porfyrine voorlopers” op het zenuwstelsel of uit het schadelijke effect van de “porfyrines” op de huid. Aantasting van het zenuwstelsel wordt veroorzaakt door de zgn. ‘acute porfyriën’ en gaat gepaard met acute buikpijn, spierpijn en verwardheid. Aantasting van de huid wordt veroorzaakt door de zgn. ‘cutane porfyriën’ en gaat gepaard met blaarvorming, jeuk en zonlichtovergevoeligheid.
De termen “porfyrie” en “porfyrine” zijn afgeleid van het Griekse woord πορφύρα (porphyra), de naam van een paarse kleurstof. Het Engelse woord purple is hier ook van afgeleid. De urine van sommige porfyrie patiënten kan rood/paars verkleurd zijn als gevolg van een overmaat van porfyrines in de urine. Karakteristiek is dat deze urine paarser wordt tijdens het bewaren onder invloed van zonlicht.
Hoe krijg je porfyrie?
Voor elke soort porfyrie geldt dat er een tekort is van een specifiek enzym. Deze enzymen spelen en belangrijke rol in de vorming van “heam”. Heam is een bouwstof voor o.a. heamoglobine, de rode kleurstof van het bloed verpakt in de rode bloedcellen. Heam is ook de bouwstof voor “cytochromen” in de mitochondriën van alle cellen, maar vooral de spiercellen, in het lichaam. Ze verzorgen de energie voorziening (ATP vorming) in deze cellen. Daarnaast is heam de bouwstof voor cytochroom P450 in de lever, waar het een functie heeft bij ontgiften van ‘toxische’ stoffen door het lichaam zelf gemaakt of ‘toxische’ stoffen die we binnenkrijgen (o.a. medicijnen). Heam komt daarom ook het meeste voor in het bloed, beenmerg (waar het bloed gemaakt wordt), spieren en lever. Dit zijn ook de plaatsen waar de enzymen die nodig zijn voor de aanmaak van heam het meest actief zijn. Een tekort aan één van deze enzymen kan leiden tot een porfyrie. Maar ook omgevingsfactoren, zoals gebrekkige voeding, blootstelling aan medicijnen, chemisch stoffen of zonlicht hebben grote invloed op het manifesteren van de ziekte en de ernst van de klachten.
Een enzymtekort in de haemsynthese route is meestal erfelijk aangeboren, dat wil zeggen dat het van één van beide ouders (autosomaal dominante vorm) of van beide ouders (autosomaal recessieve vorm) is geërfd. Autosomale genen komen altijd gepaard (in tweevoud) voor, waarvan één gen van de moeder en één gen van de vader afkomstig is. De meeste porfyriën zijn autosomaal dominant, sommige andere zijn autosomaal recessief. Bij de dominante vorm is één ziektemakend gen van één van beide ouders afkomstig en één gezond gen van de andere ouder, dit is voldoende om de ziekte tot uiting te laten komen. Een voorbeeld hiervan is de “acuut intermitterende porfyrie” (AIP; zie verderop voor meer uitleg). Bij de recessieve vorm zijn twee ziektemakende genen nodig afkomstig van beide ouders, dan pas kan de ziekte tot uiting komen. Wanneer bij de recessieve vorm van porfyrie slechts één ziektemakend gen en één normaal gen is geërfd spreken we van dragerschap zonder dat dit tot ziekte leidt. Wanneer toevalligerwijs twee dragers van hetzelfde recessieve gen kinderen krijgen zal ongeveer een kwart van de nakomelingen twee ziektemakende genen erven en betreffende porfyrie hebben. Het is daarom te begrijpen dat de autosomaal recessieve vormen zeer zeldzaam voorkomende porfyriën zijn, zoals bijvoorbeeld de “hepatoerythropoëtische porfyrie” (HEP; zie verderop voor meer uitleg).
Is porfyrie schadelijk of zelfs dodelijk?
Hoewel bij sommige autosomaal dominante aandoeningen iedereen ziek wordt, is dat bij de autosomaal dominante porfyriën niet het geval. De uiting en de ernst van de ziekte varieert enorm. De belangrijkste reden hiervoor zijn de invloed van omgevingsfactoren die naast de genetische factor nodig zijn om de ziekte tot uiting te brengen. Door rekening te houden met deze omgevingsfactoren, zoals letten op gezonde voeding met voldoende calorie en koolhydraat intake, beperken van schadelijke medicijnen, alcohol, bepaalde chemische stoffen, kan het uitlokken van de symptomen en klachten grotendeels voorkomen. Kortom, de risico’s van ernstige klinische problemen of eventueel overlijden ten gevolge van m.n. een acute porfyrie kunnen grotendeels worden voorkomen als patiënten goed geïnformeerd zijn over hun diagnose en zich aan de voorgeschreven maatregelen houden. Toch zullen ondanks het in acht nemen van deze preventieve maatregelen sommige patiënten herhaaldelijk een acute aanval krijgen. Het grootste gevaar ligt bij patiënten bij wie de diagnose niet bekend is; de aspecifieke klachten geven niet altijd direct aanleiding om te denken aan een acute porfyrie. Echter progressieve verslechtering en eventueel dood ten gevolge van een acute porfyrie aanval komt zeer zelden voor, maar is niet geheel uitgesloten.
Hoe worden porfyriën geklassificeerd?
De beste manier om een porfyrie te klassificeren is om vast te stellen welk enzym onvoldoende aanwezig is. Alle enzymen die een porfyrie kunnen veroorzaken hebben hun eigen specifieke functie in de heam aanmaak. Bij deze aanmaak zorgen de opeenvolgende enzymen voor een kettingreactie, waarbij van kleine eenvoudige brokstukjes uiteindelijk complexe porfyrine moleculen wordt gemaakt. In de laatste stap wordt ijzer ingebouwd in protoporfyrine (één van de complexe profyrines) onder vorming van heam. De volgorde waarin de enzymen hun werking hebben in de heam syntheseroute en de bijbehorende intermediaire porfyrines zijn in onderstaand schema weergegeven.
Soms worden ook andere classificaties gebruikt. Zo worden de porfyrines ingedeeld in twee hoofdgroepen, de “hepatische” (enzymdefect in de levercellen) en de “erythropoëtische” (enzymdefect in de rode bloedcellen) types. Daarnaast wordt een porfyrie die huidafwijkingen veroorzaakt een “cutane porfyrie” genoemd, terwijl een porfyrie die aanvallen van pijn en andere neurologische aandoeningen veroorzaakt een “acute porfyrie” genoemd. De klachten bij een acute porfyrie kunnen snel optreden en ernstig zijn, maar deze klachten hoeven niet altijd op te treden: bij iemand met een bewezen enzymdefect in de haem syntheseroute zonder klachten en symptomen, is de porfyrie zgn. latent aanwezig. Er bestaat een breed spectrum aan mate van klachten tussen een latente en actieve porfyrie, dit geldt voor elk type porfyrie.
Welke behandeling en preventieve maatregelen zijn voorhanden?
De behandeling is grotendeels afhankelijk van het type porfyrie en zal hieronder bij de verschillende porfyriën verder worden besproken. Preventieve maatregelen, zoals het vermijden van bepaalde medicijnen (zie verderop) en alcohol, zijn belangrijk, ook voor personen met een latente porfyrie. Het is daarom ook belangrijk dat uw huisarts en specialist altijd op de hoogte zijn van de diagnose porfyrie, vanwege de juiste keuze van medicatie, de keuze van anesthesie bij een operatie en dieet maatsregelen tijdens ziekte. Ook tijdens zwangerschap is er een verhoogde kans op het ontstaan van een acute porfyrie aanval, zorg dat uw verloskundige en gynaecoloog hiervan op de hoogte zijn.
Zonlicht overgevoeligheid treedt op (of kan optreden) bij zes van de acht porfyriën; niet bij ALAD en AIP. De mate van zonlichtovergevoeligheid varieert enorm en is afhankelijk van het type porfyrie of beter gezegd afhankelijk van het soort en de hoeveelheid porfyrines die zich ophopen in de huid. Vooral protoporfyrine hoopt zich eenvoudig op in de huid en geeft ernstige huidafwijkingen onder invloed van zonlicht. Ultraviolet licht gaat een interactie aan met porfyrines in de huid waarbij beschadiging van de huidcellen optreedt.
Overzicht van de verschillende porfyriën
1. ALAD Porfyrie (ADP)
De ALAD porfyrie is een autosomaal recessief erfelijke aandoening met een tekort aan delta-aminolevulinezuur dehydratase (ALAD), ook wel porfobilinogeen synthase genoemd, het tweede enzym in de haem synthese (zie schema). Het is uiterst zeldzaam, wereldwijd zijn er slechts vijf patiënten beschreven. De eerste patiënt is in 1979 in Duitsland door dr M.O. Doss beschreven en deze porfyrie wordt daarom ook wel Doss porfyrie genoemd. Het feit dat deze porfyrie autosomaal recessief is wil zeggen dat de mutatie homozygoot moet voorkomen om de ziekte symptomatisch te laten worden. Dit komt ook overeen met het gegeven dat zelfs de helft van de normale ALAD activiteit nog geen beperking geeft in de haem synthese, het enzym is in ruime overmaat aanwezig; normaal is de ALAD activiteit 80-100 maal hoger dan die van ALA synthase en PBG deaminase.
Er zijn echter aanwijzingen dat personen met een enkele ALAD mutatie (heterozygoot) toch een risico hebben op het verkrijgen van ADP verschijnselen. Dit is voornamelijk het geval wanneer deze groep wordt blootgesteld aan toxische stoffen die de ALAD activiteit verder verlagen; dit zijn bijvoorbeeld ijzer, lood, trichloorethyleen, succinylaceton (verhoogd bij tyrosinemie) en styreen-7,8-oxide. Ook diabetes mellitus, roken en overmatig alcohol verlagen de ALAD activiteit, evenals een tekort aan zink bij chronische nierinsufficiëntie en dialyse. Zo vertonen personen met een heterozygote ALAD deficiëntie en een hoog/normale lood spiegel in het bloed vaker verschijnselen van een subklinische loodintoxicatie, met een verhoogde δ-ALA uitscheiding in urine, dan niet aangedane personen.
De ziekteverschijnselen bij de vijf beschreven ALAD patiënten zijn acute buikpijn met koliek verschijnselen en ernstige polyneuropathie, overeenkomend met de verschijnselen van een acute hepatische porfyrie.
Diagnose
Karakteristiek bij deze aandoening is een zeer sterke verhoging van δ-ALA ten opzichte van PBG in urine en waarschijnlijk ook in plasma. Terwijl normaal δ-ALA en PBG ongeveer in gelijke verhouding voorkomen is δ-ALA bij ALAD patiënten ongeveer 10 – 20 maal hoger. Verder zijn de porphyrines in plasma en urine verhoogd, waarbij met name de zeer hoge coproporfyrine III opvalt. De porfyrine uitscheiding in feces is normaal.
Behandeling
De behandeling is in principe hetzelfde als bij de andere acute hepatische porfyriën; voor verdere uitleg hiervoor zie AIP. Bij één van de zeer jonge ALAD patiënten was op 6-jarige leeftijd een levertransplantatie nog de enige oplossing, wat ervoor zorgde dat hij na een jaar pijnvrij was.
2. Acuut Intermitterende Porfyrie (AIP)
AIP is een autosomaal dominant erfelijke aandoening die wordt veroorzaakt door een partiele deficiëntie van het enzym porfobilinogeen deaminase (PBGD), het derde enzym in de haem synthese route. AIP is wereldwijd de meest voorkomende vorm van porfyrie met ernstige verschijnselen. In bijna alle gevallen is bij AIP patiënten de PBGD activiteit in alle weefsels, inclusief rode bloedcellen, ongeveer 50 % van normaal. In een gering aantal (< 5 %) is de PBGD deficiëntie echter alleen aantoonbaar in niet-erythroïde cellen.
Meer dan 90 % van de personen met dit erfelijk enzym defect zullen klinisch en biochemisch normaal door het leven gaan. De ziekte komt in bijna alle gevallen slechts tot uiting wanneer er bijkomende factoren zijn die de δ-ALA productie doen verhogen door activering van het δ-aminolevulinezuur synthase (ALAS) in de lever. Dit kan door bijvoorbeeld door vasten, hongeren, bepaalde medicijnen of hormonen.
De karakteristieke neurologische verschijnselen (perifeer, autonoom en/of centraal) worden zeer waarschijnlijk veroorzaakt door stapeling van δ-ALA in het lichaam. Hoewel ook PBG sterk verhoogd is, en vaak als maat voor de ernst de ziekteactiviteit wordt gebruikt, lijkt dit geen invloed te hebben op het ontstaan van de ziekte. In tegenstelling tot de cutane erythropoëtische porfyriën met stapeling van diverse porfyriën in de weefsels, is AIP niet geassocieerd met huidafwijkingen omdat er geen sprake is van ophoping van fotodynamisch actieve porfyrines, maar alleen van ophoping van de niet-fotodynamische porfyrine voorlopers δ-ALA en PBG. De prevalentie van AIP wordt geschat op 1 á 2 per 100.000 inwoners in Europa. De prevalentie van latente dragers van het aangedane PBGD gen is vele malen hoger en wordt geschat op 1 per 500 inwoners in Finland.
Vroeger werd het enzym PBGD ook wel aangeduid met Uroporfyrinogeen I synthase (UROS), dit is echter niet correct. PBGD zorgt voor de vorming van het lineaire tetrapyrrol hydroxymethylbilaan (HMB) wat spontaan (zonder enzym) overgaat in Uroporfyrinogeen I (Uro I), zodat de benamingen PBG deaminase of HMB synthase beter zijn. Uro I kan niet verder worden omgezet in haem. Directe omzetting van HMB door Uroporfyrinogeen III cosynthase in Uroporfyrinogeen III (Uro III) zorgt voor vorming van een porfyrine die wel omgezet kan worden in haem. De hoge concentratie Uroporfyrine I (Uro I) in urine van AIP patiënten moet dan ook worden verklaard door spontane niet-enzymatische omzetting van PBG in de urine van de patiënt zonder dat er stapeling plaatsvindt van Uro I in de weefsels.
Het PBGD enzym in de rode bloedcellen (erytrocyt specifiek PBGD) heeft een iets andere aminozuur samenstelling dan de in alle andere cellen van het lichaam (niet-specifiek PBGD). Door het meten van zowel de PBGD activiteit als de PBGD massa kunnen vier verschillende subtypes van AIP worden onderscheiden. Hieruit kan worden afgeleid dat voor de diagnostiek het meten van PBGD activiteit de voorkeur heeft, ondanks het feit dat de type II patiënten (< 5 % van alle AIP patiënten) worden gemist. Deze worden echter in acute situaties wel herkend aan het karakteristieke porfyrine profiel in urine (zie verderop).
SubtypePBGD activiteit% tov controlePBGD massa % tov controlemassa/activiteitratio I 50 50 1.0 II 100 100 1.0 IIIa 50 85 1.7 IIIb 50280 5.6
De klinische verschijnselen van een acute AIP aanval manifesteert zich bijna altijd na de puberteit en vaker bij vrouwen dan bij mannen. De ernst en het verloop van een acute AIP aanval is sterk wisselend per patiënt, maar ook per aanval bij dezelfde patiënt. Acute koliek-achtige buikpijn is het meest voorkomende en meestal ook het eerste klinische verschijnsel. Naast gastrointestinale klachten spelen ook perifere neuropathie en diverse psychiatrische klachten een rol. Deze laatste kunnen zelfs optreden als enige uiting van AIP. Soms gaat een acute AIP aanval gepaard met ernstige epileptische aanvallen, in het bijzonder bij patiënten met hyponatremie, ten gevolge van braken, teveel vocht toediening en/of SIADH.
Incidentie van klachten en symptomen bij acute intermitterende porfyrie
Klachten en symptomenIncidentie Acute buikpijn 85 – 95 % Braken 43 – 88 % Constipatie 48 – 84 % Spierzwakte 42 – 60 % Mentale symptomen 40 – 58 % Pijn in ledematen, hoofd, nek, borst 50 – 52 % Tachycardie 28 – 80 % Hypertensie 36 – 54 % Convulsies 10 – 20 % Verlies van zintuigfunctie 9 – 38 % Koorts 8 – 37 % Verlamming van ademhalingsspieren 9 – 14 % Diarree 5 – 12 %
Precipiterende factoren
Zowel endogene als exogene omgevingsfactoren kunnen bij asymptomatische heterozygote AIP dragers een acute aanval uitlokken, ondanks het feit dat deze personen in hun latente periode meestal geen verhoogde δ-ALA en PBG in bloed en urine hebben. Er zijn globaal vijf soorten precipiterende factoren die uiteindelijk allemaal leiden tot een verhoogde ALAS activiteit en verhoogde δ-ALA en PBG in de weefsels, bloed en urine.
Endocriene factoren: De invloed van hormonen op het uitlokken van een AIP staat nogal ter discussie. Hoewel bekend is dat synthetische hormonen (anticonceptie pil) een porfyrie kunnen induceren staat dit voor endogene hormonen niet vast.
Calorie intake: Een tekort aan calorie intake (afvallen, vasten) en met name een tekort aan koolhydraten is waarschijnlijk één van de belangrijkste uitlokkende factoren. Vasten induceert haem-oxigenase in de lever met een verlaagde haem concentratie in de levercellen tot gevolg; hierdoor wordt ALAS geïnduceerd en δ-ALA versneld aangemaakt. Daarnaast heeft een te lage glucose spiegel ook een directe verhoging van ALAS in de lever tot gevolg. Glucose infuus (of TPN) is één van de balangrijkste pijlers van de therapie.
Medicijnen en toxische stoffen: Vele chemische stoffen en medicijnen hebben de potentie om cytochroom P450 te induceren. De tegelijkertijd toenemende behoefte aan haem gaat gepaard met inductie van ALAS in de lever en versnelde aanmaak van δ-ALA. Het Noorse porphyrie centrum (NAPOS) onderhoudt in samenwerking met het Europees Porphyria Initiative (EPI) “The drug database for acute porphyria”:http://www.drugs-porphyria.org
Stress: Zeer veel verschillende vormen van stress, zoals intercurrente ziektes, infecties, overmatig alcohol gebruik, hypoglycemie, chirurgische ingreep, leiden allemaal tot inductie van het haem-oxigenase gen, een verlaagde haem concentratie in de lever, inductie van ALAS en uiteindelijk een verhoogde aanmaak van δ-ALA, wat aanleiding kan zijn tot uiting van de AIP.
Roken: Toxische stoffen in rook kunnen het cytochroom P450 fors activeren. Stoppen met roken is dan ook één van de preventieve maatregelen om een AIP aanval te voorkomen.
Diagnose
Gedurende een AIP aanval is de uitscheiding van δ-ALA en PBG sterk verhoogd. Het meten van PBG met behulp van een PBG sneltest bij een patiënt met verdenking op een acute porfyrie aanval is een geschikte methode om een acute porfyrie uit te sluiten. De Watson en Schwartz test met p-dimethylbenzaldehyde (DMBA) kleuring, gemodificeerd met eenvoudige ion-uitwisselings-chromatografie van PBG, voldoet het beste. Bij een ernstige acute aanval met hoge PBG uitscheiding (> 100 μmol/l) zal o.i.v. licht PBG in de urine spontaan worden omgezet in Uro I, wat de karakteristieke paars-rode kleur geeft aan de urine. Een specifiek kenmerk van het urine profiel is de verhoogde Uro I/(I+III) ratio en Copro I/(I+III) ratio. Het porfyrine profiel in plasma en feces is niet afwijkend.
Ter differentiatie met andere acute porfyriën is, naast het klinisch beeld, nog verder onderzoek nodig met δ-ALA, porfyrine profiel in urine en soms in plasma en feces, eventueel aangevuld met bepaling van PBGD in bloed:
Lichtovergevoeligheid kan voorkomen bij HCP en VP, maar niet bij AIP.
Verhoogde copro III in urine en feces komt alleen voor bij HCP, maar niet bij AIP en VP.
Verhoogde Proto in feces komt alleen voor VP, maar niet bij AIP en HCP.
PBGD activiteit is normaal in HCP en VP
DNA analyse van het PBGD gen heeft geen plaats in de diagnostiek van AIP vanwege de grote aantal beschreven mutaties. Het kan wel zinvol zijn de mutatie bij een AIP patiënt op te sporen voor familie onderzoek.
Behandeling
De vier belangrijkste preventieve maatregelen zijn:
Voorkomen van een katabole toestand tijdens vasten, lijnen of periode van ziekte. In geval van caloriebeperkt dieet niet meer dan ongeveer 10 % onder de normale calorie-intake.
Snel en adequaat behandelen van intercurrente ziekte of infecties.
Niet gebruiken van porfyrinogene medicijnen (belangrijkste zijn barbituraten en sulfonamides) of chemicaliën (zie hierboven bij precipiterende factoren).
Stoppen met roken en beperkt gebruik van alcohol.
Voor de behandeling van acute aanval zijn naast bovenstaande maatregelen ook acute behandeling van hypertensie, pijn en hyponatremie van groot belang. Daarnaast zijn hoge koolhydraat intake, eventueel met insuline, en iv toediening van haem preparaten (Hemin of Heme arginate) de belangrijkste pijlers van de behandeling. In geval van premenstruele aanvallen kan hormoon behandeling zinvol zijn.
Symptomen en uitscheiding van porfyrine precursors en producten behorend bij de diverse porfyriën.
Enzym Ziekte TypeSymptomenPorfyrine producten ALAS XLSA Geen porfyrieMicrocytaire anemieSideroblastische RBC ALAD ADP HepatischAcuut/neurovisceraalΔ-ALA en Copro III in urine PBGD AIP HepatischAcuut/neurovisceraalΔ-ALA, BPG en Uro I in urine UCoS CEP ErythropoëtischLichtovergevoeligheid/
Hemolytische anemieUro I en Copro I in urine, plasma en RBC UROD PCT
HEP Hepatisch
Erythropoëtisch Lichtovergevoeligheid/
Hemolytische anemieUro I en III, Hepta, Penta, Hexa, Copro III in urine, plasma. IsoCopro in feces CPO HCP HepatischAcuut/neurovisceraal/
LichtovergevoeligheidΔ-ALA, PBG en Copro III in urine, plasma en feces. Bij cutane HCP alleen Corpro III in urine, plasma en feces PPO VP HepatischAcuut/neurovisceraal/
LichtovergevoeligheidΔ-ALA, PBG (ALA>PBG) en Copro III in urine. Copro en Proto in plasma en feces FeC EPP ErythropoëtischLichtovergevoeligheidVrij Proto in RBC, feces en plasma
3. Congenitale Erythropoëtische Porfyrie (CEP)
CEP is een zeer zeldzame autosomaal recessieve ziekte, ook wel ‘Gunther’s disease’ genoemd; Er zijn tot nu toe wereldwijd circa 130 cases beschreven. De oorzaak van deze porfyrie ligt gelegen in het tekort van het enzym Uroporfyrinogeen III cosynthase (UCoS), ook wel genoemd Uroporfyrinogeen III Synthase (UROS) in het cytoplasma van alle cellen. Normaal zorgt dit enzym voor de omzetting van het lineaire tetrapyrrol hydroxytetramethylbilaan (HMB) in het cyclische tetrapyrrol Uroporfyrinogeen III. Bij afwezigheid van UROS wordt HMB niet-enzymatisch omgezet in Uroporfyrinogeen I, wat vervolgens wordt omgezet in Coproporfyrinogeen I. Dit kan niet verder worden gemetaboliseerd.
De klinische presentatie is zeer variabel van hydrops fetalis ten gevolge van ernstige hemolytische anemie in utero tot beperkte cutane afwijkingen op latere leeftijd. In de meeste gevallen is er echter sprake van ernstige zonlichtovergevoeligheid direct na de geboorte. Rood-bruine of rood-paarse urine is vaak de eerste aanleiding om aan een porfyrie te denken. Vrijwel tegelijkertijd treedt ook een milde tot ernstige hemolytische anemie op, waarschijnlijk ten gevolge van hoge concentraties Uro I in de rode bloedcellen.
Vanwege het verwijderen van grote hoeveelheden beschadigde rode bloedcellen treedt er splenomegalie op met secundair leukopenie en trombocytopenie. Soms is splenectomie nodig om de transfusie behoefte te verminderen. De genoemde zonlichtovergevoeligheid gaat gepaard met diverse huidafwijkingen: blaren gevuld met sereus vocht, ontstekingen, jeuk, deformaties door krabben aan oogleden, neus, oren en verlies van nagels, hypo- en hyperpigmentatie, overbeharing in gezicht en extremiteiten. Door het neerslaan van porfyrines in huid, bot, nagels en tanden ontstaat een bijzondere rood-bruine verkleuring die oplicht onder invloed van UV licht (erythrodontie).
Diagnose
Bij een patient met CEP zijn δ-ALA en PBG normaal. Een sterk verhoogde Uro I en Copro I in urine, rode bloedcellen, plasma en feces zonder de aanwezigheid van isocoproporfyrines zijn karakteristiek voor CEP. Ter differentiatie van twee andere ernstige cutane porfyrien is het aantonen van respectievelijk isocoproporfyrine bij HEP en protoporfyrine (inclusief de bacteriële omzettingsproducten meso- en deutoeroporfyrine) bij EPP van groot belang. Bij patiënten waarbij de symptomen zich pas op latere leeftijd presenteren is ook differentiatie met twee andere cutane porfyriën, VP en PCT, noodzakelijk. Het porfyrine profiel in urine, plasma en feces biedt voldoende differentiatie. Soms is het nodig ook de UROS activiteit in bloed te bepalen.
Behandeling
Bescherming van de huid voor zonlicht en voorkomen van jeuk en krabben zijn de belangrijkste preventieve maatregelen. Intraveneuze antibiotica zijn soms nodig bij behandeling van huidinfecties. Frequente bloedtransfusies tot een hematocriet onder de 35 % zijn vaak nodig om de hemolyse te onderdrukken, vaak met ijzerstapeling tot gevolg. Beenmerg transplantatie heeft goede resultaten opgeleverd bij de tot nu toe acht behandelde CEP patiënten.
5. Porfyria Cutana Tarda (PCT) en HepatoErythropoëtische Porfyrie (HEP)
De Porfyria Cutana Tarda (PCT) en HepatoErythropoëtische Porfyrie (HEP) zijn het gevolg van respectievelijk een heterozygoot en homozygoot tekort aan uroporfyrinogeen decarboxylase (UROD). De klinische presentatie van HEP is identiek aan die van CEP. Het aantonen van het typische Isocoproporfyrine samen met Uro- en Heptoporfyrine in urine, plasma en feces zijn karakteristiek voor HEP en PCT en komen niet voor bij CEP. HEP is een uiterst zeldzame vorm van porfyrie en zal hier niet verder worden behandeld.
PCT is de meest voorkomende vorm van porfyrie. Er bestaan een verworven (type I) en een erfelijke vorm (type II) van PCT; van alle PCT patiënten heeft ca 80 % een verworven vorm van PCT. Bij beide vormen is de UROD activiteit in de lever verminderd, terwijl alleen bij de erfelijke vorm ook de UROD in de erythrocyten (en andere weefsels) verlaagd is. De klinische verschijnselen zijn niet van elkaar te onderscheiden en manifesteren zich in beide gevallen bijna altijd op volwassen leeftijd. Bij de erfelijke vorm van PCT zijn meer dan 30 verschillende mutaties aangetoond in het UROD gen. DNA diagnostiek speelt daarom geen rol in de diagnostische work-up, in enkele gevallen bij familie onderzoek.
Zowel bij type I als bij type II is een sterk verlaagde UROD noodzakelijk voor uitlokken van klinische verschijnselen. De UROD activiteit wordt door veel factoren beïnvloed, maar er zijn sterke aanwijzingen dat ijzer-afhankelijke oxidatieve stress de balangrijkste oorzaak is van UROD inactivatie in de lever. Deze oxidatieve stress kan worden veroorzaakt door overmaat aan ijzer (hemachromatose) en d-ALA, tekort aan vitamine C en E, blootstelling aan diverse (toxische) stoffen zoals alcohol, gechloreerde aromatische koolwaterstoffen, polycyclische aromatische koolwaterstoffen, roken; daarnaast zijn HCV infectie, oestrogenen (pilgebruik en zwangerschap) en hemodialyse risico factoren voor het ontwikkelen van PCT.
Karakteristiek bij PCT is de chronische blaarvorming van aan zonlicht blootgestelde delen van de huid, voornamelijk handen, gezicht, onderarmen en benen. De blaren gaan snel stuk en genezen slecht met kans op secundaire infecties. De aangedane huid kan atrofisch en bruin worden en er kunnen kleine witte plaques (milia) ontstaan. Overmatige beharing (hypertrichosis) en verkleuring (hyperpigmentatie) komen vaak voor bij actieve PCT, soms zelfs voorafgaand aan de huidafwijkingen. Deze huidafwijkngen zijn vergelijkbaar met die van VP en HCP, maar minder ernstig dan bij HEP en CEP.
Diagnostiek
De leverproeven (ASAT en GGT) zijn nagenoeg altijd gestoord bij PCT. De hoeveelheid porfyrines in de lever is bij PCT vele malen groter dan bij alle andere porfyriën, behalve bij EPP. Door het tekort aan UROD kan Uropofyrinogeen niet omgezet worden in Coproporfyrinogeen; het grootste deel van Uropofyrinogeen wordt spontaan in de lever geoxideerd in Uroporfyrine, een proces wat normaal alleen in urine plaatsvindt oiv licht. Het Uroporfyrine en metabolieten ervan remmen het UroS, waardoor het hydroxymethylbilaan spontaan omgezet wordt in Uroporfyrine I ipv Uroporfyrine III. UROD Uroporfyrinogeen III (8 COOH) wordt stapsgewijs omzet in Coproporfyrinogeen III (4 COOH) via Hexa-, Hepta- en Pentaporfyrinogeen. Karakteristiek voor PCT zijn daarom de verhoogde Uro I, Uro III en Hexaporfyrine en in mindere mate Hepta- en Pentaporfyrinein plasma en urine. Verder is de aanwezigheid van isocoproporfyrine in feces een specifieke aanwijzing voor PCT. Soms is d-ALA licht verhoogd vanwege geactiveerd ALAS; er is doorgaans geen heam tekort en geen anemie.
Bij typische klinische verschijnselen van PCT en normaal plasma en urine porfyrineprofiel spreekt men van "pseudoporfyrie".
Naast porfyrineonderzoek in urine en plasma (evt feces) is onderzoek naar HCV, HIV en hemachromatose geïndiceerd.
Behandeling
Bij PCT is flebotomie en lage dosis chloroquine de aangewezen therapieën. Omdat de cutane klachten bij VP en HCP hier niet op reageren is een zekere diagnose voor PCT van belang. Daarnaast wordt (strikte) beperking van zonlicht, alcohol, roken, oestrogenen en ijzersupplementen aanbevolen. De rationale achter flebotomie is forse verlaging van de ijzer hoeveelheid in het lichaam, waardoor de oxidatieve stress in de levercellen afneemt. Het beoogde doel van flebotomie is een laag normaal plasma ferritine en normaal plasma porfyrine, meestal in 4 5 weken. Meestal gaat dit gepaard met laag normaal hemoglobine. Bij patienten die gecombineerde hemachromatose hebben zijn meer bloedafnames nodig.
Anurische dialyse patienten met PCT kunnen extreem hoge porfyrine spiegels in plasma hebben en ernstige huidafwijkingen. Dialyse membranen filteren de porfyrines slecht; high-flux dialyse en flebotomie ondersteunt met erythropoeitine geeft redelijke resultaten.
6. Hereditaire CoproPorfyrie (HCP)
Hereditaire coproporfyrie (HCP) is een autosomaal dominante porfyrie veroorzaakt door een partieel tekort aan coproporfyrinogeen oxidase (CPO). CPO is een mitochondrieel enzym dat de twee proionylgroepen aan coproporfyinogeen (4 x COOH) omzet in vinylgroepen en zo protoporfyrinogeen (2 x COOH) vormt. Het harderoporfyrinogeen is de intermediaire vorm met drie carboxylgroepen. Harderoporfyrie (HP) is een variant van HCP met zowel harderoporfyrine als coproporfyrine. Dit verschil is alleen biochemisch te maken, de klinische presentatie is gelijk.
Pathogenese
Verschillende mutaties in het CPO gen zijn aangetoond, waarbij in alle gevallen andere mutatie zijn aangtoond bij HCP dan bij HP. De verminderde CPO activiteit leidt tot activiatie van ALAS en verhoogde concentratie aan d-ALA in de levercel, een voorwaarde voor een acute aanval. Daarnaast zijn net als bij VP en AIP nog uitlokkende factoren nodig die de ziekte doet manifesteren. De klachten zijn vergelijkbaar met AIP, vaak iets milder, maar er zijn HCP aanvallen met fatale afloop beschreven.
De sterk verhoogde coproporfyrinogeen III met stapeling van coproporfyrine in de huid is de oorzaak van de cutane klachten.
HCP presenteert zich meestal met een acute aanval vergelijkbaar met AIP. Karakteristieke huidafwijkingen, vergelijkbaar met PCT, wordt echter bij meer dan 30 % van de HCP patiënten gezien. De meest voorkomende zijn: acute buikpijn, braken, huidklachten, neuropathie, psychiatrische symptomen en constipatie. De ziekte presenteert zich pas na de puberteit.
Diagnostiek
Het meest opvallend bij HCP is de zeer sterk verhoogde coproporfyrine III in urine en feces (10 - 200 x normaal); In geval van HP is ook harderoporfyrine aantoonbaar in feces. Tijdens een aanval zijn d-ALA en PBG en Uroporfyrine verhoogd. Deze correleren ook beter met het ziektebeloop dan coproporfyrine in urine.
Voor de differentiaal diagnose tussen HCP en VP is feces onderzoek belangrijk: Bij VP is zowel coproporfyrine als protoporfyrine aantoonbaar (ongeveer evenveel), terwijl bij HCP alleen coproporfyrine in feces aantoonbaar is.
Alleen lichte verhoging van d-ALA en coproporfyrine in urine is niet voldoende om te denken aan HCP: dit komt veel voor, oa bij: medicijn gebruik, leverziekten, overmatig alcohol gebruik, gevoeligheid voor bepaalde chemicaliën, lood intoxicatie.
Behandeling
De preventie is gericht op voorkomen van vasten (katabole toestand), elimineren van porfyrinogene medicijnen en chemicaliën en adequate behandeling van intercurente ziekte en infecties. Perimenstruele aanvallen van HCP zijn beschreven en zijn goed te behandelen met LHRH agonist. Een acute aanval wordt op dezelfde wijze behandeld als AIP en VP. Voor de behandeling van cutane symptomen is vermijden van zonlicht het belangrijkste. Daarnaast wordt soms actieve kool (of cholestyramine) oraal gegeven om porfyrine uitscheiding te bevorderen.
7. Variegate Porfyria (VP)
Variegate porfyrie of porfyria variegata (VP) is een autosomaal dominante aandoening veroorzaakt door partiëel tekort aan ProtoPorfyrine Oxidase (PPO). De naam variegate is gekozen omdat de ziekte zich als acute en tevens als cutane porfyrie kan manifesteren. De prevalentie is vergelijkbaar met die van AIP, behalve in Zuid Afrika is deze veel hoger (3:1000); De oorsprong van deze grote aantallen VP patienten in Zuid Afrika (ca 20.000) zijn bijna allen terug te voeren op gemeenschappelijke Nederlandse voorouder uit Deventer en Hoorn met een R59W mutatie die in 1688 emigreerden. Het mitochondriele enzym PPO katalyseert de omzetting van Protoporfyrinogeen IX naar Protoporphyrine IX.
Bij verreweg de meeste mensen met een gemuteerd PPO gen zullen nooit een aanval krijgen. Waarom bij sommige mensen dit wel optreedt is niet helemaal duidelijk, maar omstandigheden die ALAS activiteit in de lever doen toenemen zijn zeker van belang: porfyrinogene medicijnen: zie “The drug database for acute porphyria”: http://www.drugs-porphyria.org
; steroiden, oestrogenen, katabole toestand, stress. De activatie van ALAS en de remming van PBGD in de lever (met ca 25 %) door protoporfyrinogeen en met name de toegenomen d-ALA concentratie in de levercel kan een reden zijn voor de uitlokking van een acute porfyrie. De PBGD activiteit in erythrocyten in niet verlaagd tijdens een VP aanval. Protoporphyrinogeen wordt (spontaan) geoxideerd bij VP tot protoporfyine voordat het via de gal in de feces wordt uitgescheiden. Waarschijnlijk gebeurt dit ook met coproporfyrinogeen of dit wordt in andere cellen gevormd, vrnl erythrocyten die geen mitochondrien hebben en waarbij het metabolisme stagneert bij coproporfyrine. Zowel de verhoogde concentraties van het sterk apolaire protoporfyrine (2 x COOH) en het apolaire coproporfyrine (4 x COOH) worden goed opgenomen in de huid en zijn verantwoordelijk voor de cutane klachten.
In het verleden stond de acute porfyrie aanval op de voorgrond met verschijnselen die vergelijkbaar zijn als die bij AIP: acute buikpijn, tachycardie, braken, constipatie, hypertensie, rugpijn, verwardheid, psychiatrische symptomen, koorts. Ook in Nederland komt dit incidenteel voor. Hyponatremie kan ook hier voor ernstige complicaties zorgen. Dezelfde uitlokkende factoren als bij AIP spelen een rol, waarbij hormonale factoren (pilgebruik) en caloriebeperking mn tijdens de menses bij VP waarschijnlijk belangrijker zijn.
In Zuid Afrika is vanwege betere opsporing, voorlichting en preventie het aantal acute aanvallen sterk verminderd en komen veel patienten met cutane verschijnselen als initiele presentatie. De cutane verschijnselen zijn vergelijkbaar met die van PCT en HCP.
Diagnostiek
Bepaling van de enzymactiviteit van PPO in lymfocyten kan een noodzakelijke aanvulling zijn op de definitieve diagnose. Hierbij moet echter in acht worden genomen dat het substraat Protoporphyrinogeen slecht oplosbaar is bij neutrale pH (neutraal detergens toevoegen); ook spontaan al wordt omgezet in protoporfyrine of in zink (of ijzer) protoporfyrine (chelaat/EDTA toevoegen). In Nederland komt de R59W mutatie frequent voor zodat moleculaire diagnostiek een zinvolle aanvullende test is. Het niet aanwezig zijn van deze mutatie sluit VP uiteraard niet uit en veel mensen met deze mutatie krijgen nooit een aanval. Voor de eerste diagnostiek bij verdenking op een acute porfyrie is de PBG sneltest het meest geschikt. Evenals bij AIP is ook bij VP PBG sterk verhoogd (>> 10 ug/l). echter d-ALA in urine is vaak nog hoger (ratio d-ALA/PBG > 1), dit in tegenstelling tot AIP waarbij de ratio juist laag is. De Uroporfyrine bij een VP patient is vrnl Uro I afkomstig van spontane omzetting van PBG oiv licht en moet gezien worden als artefact; het kan hierdoor wel de PBG foutief (fors) verlagen. De PBG sneltest moet daarom ook in verse (evt kort in donker en koel bewaarde) urine worden uitgevoerd. Verder is copro III sterk verhoogd en is het apolaire protoporfyrine alleen aantoonbaar in feces en in plasma (niet in urine). De combinatie van copro III en Protoporfyrine (met bacteriele afbraakproducten meso en deuteroporfyrine) in feces is bewijzend voor VP. Bij alle VP patienten komt een opvallend (vooralsnog onbekend) porfyine-eiwit complex voor dat in plasma (emissie max 626 nm) goed aantoonbaar is wat niet bij andere porfyriën is aangetoond.
Behandeling
De neuroviscerale klachten bij VP worden op dezelfde wijze behandeld als bij AIP. Het voorkomen en elimineren van uitlokkende factoren is onderdeel van de behandeling. Evenals bij AIP kan ook bij VP ernstige hyponatremie leiden tot ernstige complicaties.
Cutane symptomen komen veel minder vaak voor bij VP en zijn minder ernstig dan bij PCT. Vaak is bescherming tegen zonlicht al voldoende. Heme toediening heeft hierbij geen positief effect. Behandeling met chloroquine en flebotomie die goed werken bij PCT hebben geen effect bij VP. Behandeling met oraal toedienen van actieve kool, dat bij CEP effect heeft, werkt bij VP juist tegengesteld.
8. Erythropoëtische Protoporfyrie (EPP)
Erythropoëtische protoporfyrie (EPP of Protoporfyrie) wordt veroorzaakt door een partieel tekort aan activiteit van Ferrochelatase activiteit. Hierdoor accumuleert Protoporfyrine in het beenmerg in erythroblasten en later ook in erythrocyten in bloed, plasma, gal en feces. EPP komt in veel gradaties voor en veel vaker dan CEP. Het mitochondriele enzym Ferrochelatase heeft Protoporfyrine IX en Fe 2+ als substraat, daarnaast kunnen bij gebrek aan Fe2+ ook Cu2+ en Co2+ worden ingebouwd.
De belangrijkste bron voor Protoporfyrine accumulatie zijn de reticulocyten, deze (en voorlopers) hebben nog enkele mitochondriën voor heme synthese. Bij EPP stagneert de synthese bij Protoporfyrine en ontstaat een vrije fractie die diffundeert naar lever en gal (niet in urine). Derhalve daalt tijdens rijping van de rode bloedcel de concentratie protoporfyrine. Bij ijzer tekort wordt Zn ingebouwd in heme, zodat de zink protoporfyrine concentratie (ZPP) constant hoog blijft gedurende de rijping van de rode bloedcel. Bij EPP diagnostiek moet dan ook alleen de vrije protoporfyrine (free protoporfyrine, FPP) en niet de ZPP worden gemeten. Protoporfyrine wordt effectief in de lever opgeslagen en via gal uitgescheiden, vanwege de slechte oplosbaarheid ontstaan er vaak op lange termijn leverfunctie stoornissen, en stoornis in de galvorming en soms fluorescerende porfyrinegalstenen. In plasma is protoporfyrine licht gebonden aan albumine en kan het naar de huid diffunderen. In de huid veroorzaakt het ernstige zonlichtovergevoeligheid vanwege het fluorescerende karakter en vanwege de gecombineerde vorming van reactief zuurstof.
De kenmerkende cutane fotosensitiviteit ontstaat meestal al op kinderleeftijd en lijkt in het begin op die van PCT, maar vaak meer erytheem en minder blaarvorming. Diffuus oedeem kan optreden die lijkt op angioneurotisch oedeem. De faciale haargroei en de fragiele huid gezien bij PCT komt meestal niet voor. De tanden fluoresceren niet (itt CEP) en er zijn geen neurologische symptomen, behalve bij ernstig leverlijden. In enkele gevallen is er sprake van milde hypochrome anemie. Lever complicaties treden soms op gepaard gaande met koliek-achtige buikpijn zoals bij galobstructie. Eindstadium leverfalen is beschreven met bewegingsneuropathie. In enkele gevallen is een zeer ernstige huidschade opgetreden tijdens operatie vanwege de specifieke lampen op de OK. Dit kan binnen enkele minuten optreden.
Diagnostiek
Bij EPP vindt er alleen stapeling plaats van protoporfyrine en zijn alle andere porfyrine metabolieten en precursors normaal. De combinatie van normale d-ALA, PBG en porfyrine uitscheiding in urine en verhoogde FPP in rode bloedcellen, feces en plasma bij een patient met zonlichtovergevoeligheid is nagenoeg bewijzend voor EPP. Hierbij is het belangrijk dat er gebruik gemaakt wordt van ethanol extractie bij de protoporfyrine bepaling, zodat onderscheid gemaakt wordt tussen ZPP en FPP. Naast EPP is totaal protoporfyrine ook verhoogd bij lood intoxicatie, ijzer gebrek en hemolytische ziekten.
Het meten van porfyrine metabolieten in plasma is een eenvoudige manier om onderscheid te maken tussen de verschillende vormen van cutane porfyrie. EPP, VP, PCT en HCP hebben allen hun eigen karakteristieke plasma porfyrine profiel (zie tabel) en kan het meten van porfyrine in feces vervangen. Hierbij moet opgemerkt worden dat FPP snel gereduceerd kan worden onder invloed van zonlicht en tot een fout negatief resultaat kan leiden.
Ferrochelatase activiteit in beenmerg, lever, fibroblasten en leucocyten is ongeveer gehalveerd bij patiënten met EPP. In de praktijk is het zelden nodig deze bepaling uit te voeren.
De sterk variabele klinische expressie van EPP binnen één familie wordt toegeschreven aan het zgn. drie-allel model: er is sprake van recessieve ziekte wanneer beide allelen gemuteerd zijn, er is sprake van een autosomaal dominante aandoening wanneer er één gemuteerd allel aanwezig is en tegelijkertijd het andere allel een verminderde expressie heeft door aanwezigheid van enkele polymorfismen met bepaald haplotype (-251G, IVS1-23T of IVS3-48C). Het meest voorkomende IVS3-48C polymorfisme komt normaal bij 4 – 12 % van de blanke bevolking voor, 98 % bij EPP patiënten en nagenoeg niet bij de zwarte bevolking. Dit verklaard ook het bijna niet voorkomen van EPP in de zwarte bevolking.
Behandeling
Orale toediening van beta-caroteen wordt het meest toegepast en heeft ongeveer 1 – 3 maanden na start van therapie het maximale effect. De werking van beta-caroteen berust waarschijnlijk op het vermogen om zuurstof radicalen en reactive oxygen species (ROS) weg te vangen voordat ze met protoporfyrine en zonlicht een reactie kunnen aangaan. Cysteine is een nieuw potentieel middel en werkt waarschijnlijk op dezelfde wijze. In enkele gevallen met progressief leverziekte is levertransplantatie nodig. Stamcel transplantatie heeft in enkele gevallen ook tot goede resultaten geleid.